5、成对关联刺激（磁电PAS，ccPAS）的安全性
TMS在神经精神性疾病
患者中应用的安全性
指南通过PubMed数据库初步确定了从2008年3月到2019年10月发表的199篇文章，最后纳入了40篇相关论文进行安全性分析，发现重复性TMS（rTMS或TBS）治疗神经系统疾病（包括耳鸣）时发生的严重急性不良反应（SAE）共10例。在这10例患者中，8例为癫痫发作（均无后遗症及复发报告），这8例癫痫发作也没有后遗症和复发的报道。其中4例未发现诱发因素，其他4例其中有1例患有颞部癫痫（在rTMS后诱发了运动区癫痫发作），1例在两天前使用100％静息运动阈值（RMT）的高频rTMS刺激过运动区，1例患有中风，1例患有中风和戒酒综合症。通过分析发现，6例诱发癫痫的10Hz rTMS刺激原始运动皮层（M1区）的可能技术性因素有：①刺激强度过高，即100-110％ RMT；②刺激间隔过短，如5-10s；③使用成角度的8字形线圈（如MagVenture B70）。其余2例为中风后失语患者，在低频（1 Hz）rTMS经右额下回刺激过程中突然出现不可控的强烈口渴，在喝水后口渴立即消失，无需医疗干预，也未导致任何严重残疾或丧失工作能力，因此这也并不是真正的SAE。指南指出，根据2016年回顾性研究发现，TMS用于癫痫患者发生不良反应的风险较低。指南中特别列出章节分析了阿尔茨海默病（AD）患者使用TMS的安全性，发现使用高频rTMS刺激前额叶背外侧区（DLPFC）的传统多疗程刺激在减少AD患者的行为和心理症状方面显示出较有前景的结果。最近，楔前叶被认为是另一个具有潜在认知后效应的皮质靶区，因为它是一个重要的情景记忆中枢和默认模式网络的主要中枢节点。两周的楔前区高频rTMS使长期情景记忆得到改善。最近另一种方法是基于多靶点、高频rTMS刺激，将刺激与认知训练相结合。在同一刺激过程中，对六个不同的大脑区域：左、右侧DLPFC；Broca区；Wernicke区；左、右侧顶叶下叶。每天刺激三个目标区域，30个疗程对整体认知改善可能具有即时和长期的有益影响（超过6周）。另一项临床试验同样采用多靶点rTMS结合认知训练，轻度AD患者表现出明显的获益。在所有多靶点TMS的AD研究中，没有SAE的报告。rTMS已被许多国家批准用于重度抑郁症（MDD）的治疗，其他精神疾病也是当前研究的重点。许多研究在寻求更多、更新的方案如：有研究对81项（共4233名患者）研究进行了荟萃分析，除rTMS低频和高频方案外，还包括加速TMS、深部TMS、同步TMS和TBS。在创新方案中，刺激参数（如刺激强度）都有增加的趋势，以期达到假定的更高疗效。在一些TBS的研究中，尽管这些方案在临床上似乎是有效的，最初TBS应用的强度是80%活动静息运动阈值（AMT），后有研究表扩展到80%RMT的TBS作用于健康人，后在抑郁症患者应用多串80%RMT强度的iTBS，最近有研究还做出加速的趋势，每天进行5串iTBS，每串1620脉冲，共54个5脉冲串（刺激2s间歇8s），还有的研究刺激强度增加到120%RMT。这些创新方案似乎有临床效应，但因为缺乏iTBS的剂量-效应关系的研究，因此不能做出创新TBS方案比标准80%RMT或AMT TBS参数更优的结论。而从理论上讲，低强度刺激可能安全性更高，但还应进一步研究。与MDD相比，其他精神疾病的安全性数据不够全面。有个例表明rTMS和躁狂症之间存在因果关系，但在53项随机对照研究中，总的发病率（13例）似乎较低（真rTMS躁狂症发生率为0.84%，假rTMS躁狂症发生率为0.73%），甚至低于接受情绪稳定剂的双相情感障碍患者的自然转换率（2.3%-3.45%）。同样，rTMS诱发的精神病性症状、躁动、焦虑、失眠和自杀意念的病例也有报道；然而与潜在疾病的自然病程相比，这种不良事件在rTMS期间是否更突出仍然是未知的。在所有病例中，rTMS诱发的精神性AE均为短暂性的，在TMS停止或参数改变后可迅速自发消退，或通过药物治疗得到迅速控制。在报告自杀行为时，与TMS刺激相关的自杀行为报告可能还需进一步讨论分析。指南推荐主要参照大型精神疾病（n>100名患者）TMS随机对照试验（RCT）的安全性数据，要求rTMS和伪刺激组可以在AE和SAE方面进行比较。结果发现，精神疾病患者应用TMS的SAE的发生率在1%-5%之间，但两组之间SAE的发生率没有明显差异。接受rTMS治疗的精神病患者应该清楚地了解精神病副作用的风险，这些副作用并不少见，但严重程度相对较轻。另一个关键问题是精神病患者癫痫发作的发生，有各种诱发因素，如药物治疗对癫痫发作阈值的影响、物质消耗（如酒精、咖啡因）、不稳定的行为模式（如躁动、睡眠剥夺）。指南建议，如果rTMS应用于同时接受促惊厥药物治疗的患者，尽管到目前为止没有额外的风险记录，但有必要保持警惕。但无论在进行RCT研究还是在临床实践中必须根据临床实践（GCP）标准对精神病不良事件/严重不良事件进行彻底评估和报告。指南建议：现有数据表明，在特定患者群体中没有发生重大AE的额外风险，所以这不是一个需要特别担忧的问题，至少在考虑干预方案时是这样。
安全表的更新
先前的安全表是使用8字形线圈在健康年轻受试者中确定的，在预测癫痫发作方面总体有效。在过去的十年中，包括临床试验在内的rTMS研究数量显著增加；在方案设置、参数选择等新组合方面研究人员的设想非常丰富。但将所有这些变量分类到新表中是不现实的。尽管目前研究TMS参数发生了较大变化，但癫痫发作和其他不良事件都没有相应出现，表明无论干预方案如何，该技术都可以被认为是基本安全的。因此本指南未对前面的安全表进行更新，而是提出“操作指南”，同时指出TMS方案不应超过MST的刺激参数。指南建议在使用常规rTMS方案的临床试验和科学研究中，主要研究者（PI）必须做到：①平衡干预的总体风险/收益比；②使用神经生理学监测（即在刺激过程中出现运动性抽搐）作为皮层兴奋增加的警告，以防刺激参数组合超过2009年安全指南；③如果在这些情况下发生癫痫发作，重新考虑试验方案；④通过专门的科学期刊提醒科学界注意新的可能不安全的参数组合。指南还指出在基于尊重科学安全性的同时，不应排除新模式的开发。发明QPS是为了使用单相磁/电脉冲在人脑中诱导强大的长时程增强（LTP）/长时程抑制（LTD）效应。指南分析了已有研究，在500多名正常受试者和30名痴呆患者、30名帕金森病患者和10名癫痫患者进行QPS，刺激靶区主要是M1区、辅助运动区、运动前皮质、DLPFC和感觉皮质。大多数患者遵循原始刺激参数；某些患者使用了一些新刺激参数（如130%AMT刺激强度），均未观察到AE。基于上述证据，指南指出在正常人中，使用8字型线圈的QPS是安全的，并给出了QPS安全参数。注释：M1=原始运动皮层，PM=运动前区，S1=感觉皮质，DLPFC=前额叶背外侧区，SMA=辅助运动区
指南总结分析了大量TBS研究，发现大多数TBS研究中使用的参数为丛外频率5 Hz，丛内3个50 Hz的脉冲，80%AMT的刺激强度，使用此参数仅报告了一例癫痫发作。而报告的其他癫痫发作TBS使用参数均超过了这个水平。2009年第一次报告使用TBS诱发癫痫发作的研究中使用100% RMT刺激健康受试者M1区。另两例发生在使用双锥形线圈80%RMT（参照胫骨前肌）刺激健康受试者。根据分析研究数据，指南得出结论现有应用的TBS参数是安全的。如果成对刺激的范围超过了大脑，即一个电刺激外周，一个TMS刺激中枢，这样特定时间间隔（ISI）组成的成对刺激称为成对关联刺激（PAS）。根据刺激间隔（ISI）不同或外周电刺激和中枢TMS顺序不同会产生不同的效应，从而诱导LTP和LTD效应。PAS主要以突触的STDP原理，基于感觉运动回路中，外周感觉的生理信息对中枢运动神经的精细调节和STDP可塑性机制提出的一种刺激模式。连续、节律性PAS是一种新的重复刺激模式，可实现重复性PAS，如实验前先检测运动诱发电位（MEP）作为对照，在进行重复性PAS（ISI为25ms、90对），随后检测MEP可发现波幅显著增加，表现为运动皮质的LTP。
还有一种两个磁刺激线圈关联，均作用于中枢，只是作用于不同的皮质区域，来改变皮质网络活动的刺激模式，被称为皮质皮质PAS（ccPAS）。使用ccPAS可以调节皮质-皮质可塑性，并探索两侧大脑半球之间的相互作用。大多数研究都使用TMS在M1手区诱发的MEP作为观察指标。成对刺激的条件刺激（CS）通常在测试刺激（TS）之前或之后5-20ms。CS的强度相对较弱，范围从RMT的90％-120％，而将M1上的TS的强度设置为单个TMS足以引发1 mV MEP的强度（≈130％RMT）。配对刺激的重复数量相对较少，范围从100-200次。配对脉冲以0.05 Hz到1 Hz的频率进行。
虽然指南中分析的大多数研究采用低频率进行ccPAS刺激，但其他使用高频刺激的研究中，也未报告重大AE，包括癫痫发作。指南中指出，就目前发表的PAS研究而言，多是为了探索PAS（或ccPAS）对健康或患者皮质可塑性的生理机制，一般不需要重复几天刺激来达到临床疗效，均未出现重大不良反应（包括癫痫发作）。因此，在这类研究中，不需要特别关注其安全性（即这种研究是安全的）。
操作人员培训与安全性
指南中特别提出，随着TMS技术的广泛应用，势必出现TMS操作人员的水平参差不齐，IFCN组织专门制定了TMS培训指南，其中对TMS用户建议应该是具有多年经验的临床医生或科学家，并且对TMS技术基础和高级技能都需要很好的掌握。目前没有操作人员安全性的研究数据。以前有研究用5Hz机器最大输出的60–80%做为刺激强度时建议操作人员距离刺激线圈70cm，又有研究建议在长时间的刺激过程中，为了避免操作人员承受的超过国际非电离辐射安全极限值，应尽量减少操作人员靠近磁线圈（即＜40厘米）的情况。实际上，这个距离应主要考虑①磁刺激仪的品牌与刺激线圈的形状；②刺激频率和刺激强度；③暴露的时间。指南中指出，孕妇胎儿远离刺激线圈60cm时是安全的，操作人员可参考这个数值。另外，TMS过程中产生的噪声也会对操作人员有一定的影响，建议操作人员使用耳塞或耳罩。关注公众号“经颅磁刺激技术”
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Rossi Simone,Antal Andrea,Bestmann Sven et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines.[J] .Clin Neurophysiol, 2021, 132: 269-306.以上内容由依瑞德临床医学中心翻译整理，有不足之处请指正，转载请注明出处。
