经颅磁刺激（TMS）对海马依赖性学习记忆的影响机制研究
专栏：学术前沿
发布日期：2020-07-29
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作者：尧利书
海马（Hippocampus），又名海马体、海马回、海马区、大脑海马，位于大脑半球内侧面。既往研究表明，在大脑中，学习记忆相关的重要脑区有海马[1]、前额叶皮质[2]、丘脑[3]等，其中海马突触可塑性被认为是海马依赖性学习记忆的基础。以抑郁症患者为例，该类患者的认知功能有明显受损，而且有严重抑郁史的患者总脑容量没有变化，但左侧和右侧海马区容积明显缩小，所以推测出抑郁症患者认知功能受损主要与海马体异常有关[4]。在近年来的临床实践中发现，重复经颅磁刺激（rTMS）能够有效改善各类认知障碍[5]，而且在基础动物实验中也发现rTMS可以提高不同认知障碍相关的动物模型或正常动物的海马依赖性学习记忆能力，其影响机制可能与以下两个因素有关。Qinying Ma[6]在探究高频重复经颅磁刺激（HF-rTMS）对衰老小鼠海马依赖性学习和记忆的影响中，将45只雄性昆明小鼠（15个月大）分为：假刺激组、5 Hz-rTMS组和25 Hz-rTMS组。线圈放置在距小鼠头部1 cm处，每天10列刺激，每列100个脉冲，间隔30s，刺激强度为最大输出功率的20％（O. 84T），连续14天。刺激后进行莫里斯水迷宫（MWM），透射电镜观察突触超微结构。研究发现与假刺激组相比，HF-rTMS改善了老年小鼠的空间学习和记忆障碍，突触可塑性相关蛋白即突触素（SYN）和突触后密度（PSD）增加。5Hz –rTMS刺激后，脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化CREB（pCREB）明显增加，表明HF-rTMS改善了自然衰老小鼠的认知缺陷。海马突触可塑性包括：长时程增强 （long term potentiation，LTP）、长时程抑制（long term depression，LTD）、短时程增强、突触去长时程增强等。短时程的突触可塑性被认为在短时记忆中起着重要作用，长时程的突触可塑性被认为在长时记忆中发挥着重要作用[7]。
LTP/LTD是突触长时程可塑性的重要表现形式，压力、性激素、年龄等都可以影响LTP/LTD[6]。LTP 被认为是学习记忆的重要生理指标之一，它是指高频刺激传入神经纤维后引起突触效能的持续性增强效应。Dong Z等[8]对双侧颈总动脉结扎脑缺血大鼠模型予以10Hz 的rTMS（10个序列，每序列30个脉冲，120%rMT，为期28d），刺激大鼠M1区（前囟向右旁开0.5cm）。电生理结果显示，刺激后rTMS组患侧海马CA1 区记录到兴奋性突触后电位的波幅均较刺激前显著提高。海马CA1区的长时程增强较未刺激的大鼠显著提高，说明高频rTMS可以通过提高海马CA1区的LTP来提高大鼠的学习记忆能力[9]。短时程增强和突触去长时程增强都是突触可塑性的表现形式，有研究认为短时程增强与空间编码有关[10]。也有研究认为短时程增强可能是短时记忆的候选机制，突触去长时程增强可能与学习记忆灵活性相关。Shang等[11]用5Hz rTMS（每天20个序列，每序列20个脉冲，间隔20s，共400个脉冲，为期14天）刺激正常Wistar鼠的头皮上方2cm处，线圈中心位于矢状缝中心点，发现可诱导出短时程增强、突触去长时增强、LTP，与用Morris水迷宫反映大鼠的空间学习、记忆和学习记忆的逆转学习、记忆显著增强的结果相应，表明rTMS 可能是通过提高LTP、短时程增强、突触去长时程增强等来提高学习记忆能力。rTMS对神经元兴奋性的改变涉及多种离子通路的调节[10]，离子通路是调节神经元兴奋性的基础。海马神经元的兴奋性与年龄相关的认知功能障碍密切相关[12]。Wang HL等[13] 用25Hz（20个序列，每序列50个脉冲，间隔20s，最大刺激强度1.26T）连续14d的rTMS刺激老龄小鼠，线圈放置在小鼠颅骨上方1cm处，用全细胞膜片钳记录显示钙离子量较假刺激组减小，显著改善了老龄小鼠上述海马区神经元兴奋性的缺陷，表明高频（25Hz）rTMS可能通过改变电压门控钙离子通路来调节神经元兴奋性，从而改善老年小鼠认知障碍。
一些研究表明，除了上述两点外，TMS通过影响海马改善认知可能的作用机制[14]还有：①蛋白质组学、生物化学：通过对脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic fac-tor，BDNF）及N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）、细胞凋亡因子、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、神经递质等的调节对认知产生影响；②基因组学：高频的rTMS通过诱导突触可塑性基因的改变来提高学习记忆能力。综上所述，在基础动物实验中发现rTMS可以提高不同认知障碍相关的动物模型或正常动物的海马依赖性学习记忆能力，其作用机制可能主要与rTMS对突触可塑性的调节、神经元兴奋性的调节等因素有关。当然，还有其他一些尚未可知的影响因素，需要更多的研究来进一步证实。[1] Vannini P, Hanseeuw B, Munro CE, et al. Hippocampal hypometabolism in older adults with memory complaints and increased amyloid burden[J]. Neurology，2017,88(18):1759-1767.[2] Sun Y, Yang Y, Galvin VC, et al. Nicotinic α4β2 cholinergic receptor influences on dorsolateral prefrontal cortical neuronal firing during a working memory task[J]. Journal of Neuroscience，2017,37(21):5366-5377.[3] Hallock HL, Wang A, Griffin AL. Ventral Midline Thalamus Is Critical for Hippocampal-Prefrontal Synchrony and Spatial Working Memory[J]. Journal of Neuroscience，2016, 36(32):8372-8389.[4] Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW (1996)Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci USA 93:3908-3913.[5] Elder GJ, Taylor JP. Transcranial magnetic stimulation and transcranial direct current stimulation: treatments for cognitive and neuropsychiatric symptoms in the neurodegenerative dementias?[J]. Alzheimer's Research &Therapy,2014,6(5):74.[6] Ma Q , Geng Y , Wang H L , et al. High Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Alleviates Cognitive Impairment and Modulates Hippocampal Synaptic Structural Plasticity in Aged Mice[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2019, 11:235.[7] Pinar C, Fontaine CJ, Triviño-Paredes J, et al. Revisiting the flip side: long-term depression of synaptic efficacy in the hippocampus[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews,2017,80:394-413.[8] Dong Z, Han H, Li H, et al. Long-term potentiation decay and memory loss are mediated by AMPAR endocytosis[J]. The Journal of Clinical Investigation,2015,125(1):234.[9] Tan T, Xie J, Tong Z, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases excitability of hippocampal CA1 pyramidal neurons[J]. Brain Research，2013,1520:23-35.[10] Anwar H, Li X, Bucher D, et al. Functional roles of shortterm synaptic plasticity with an emphasis on inhibition[J]. Current Opinion in Neurobiology，2017,43:71-78.[11] Shang Y, Wang X, Shang X, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation effectively facilitates spatial cognition and synaptic plasticity associated with increasing the levels of BDNF and synaptic proteins in Wistar rats[J]. Neurobiology of Learning and Memory，2016,134:369-378.[12] Oh MM, Simkin D, Disterhoft JF. Intrinsic hippocampal excitability changes of opposite signs and different origins in CA1 and CA3 pyramidal neurons underlie aging-related cognitive deficits[J]. Frontiers in Systems Neuroscience,2016, 10:52.[13] Wang HL, Xian XH, Wang YY, et al. Chronic high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves age-related cognitive impairment in parallel with alterations in neuronal excitability and the voltage-dependent Ca2+ current in female mice[J]. Neurobiology of Learning and Memory，2015,118:1-7.[14] 郑书林,刘秋生,张驰,杨敏.重复经颅磁刺激对海马依赖性学习记忆影响的实验研究进展[J].中国康复医学杂志.2019(34)1:101-105.以上内容由依瑞德临床医学中心翻译整理，有不足之处请指正，转载请注明出处。
