经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation , TMS) 作为一种新的电生理技术,近十年来在神经病学的诊断和治疗中有较大的进展。经颅磁刺激最早仅用于神经科疾病的诊断,主要是单脉冲磁刺激,以后发展了成对磁刺激亦用于PD 的诊断和疗效评定。而重复经颅磁刺激可以影响大脑皮质的兴奋性,主要用于某些神经疾病如抑郁症的治疗、卒中后康复等。其应用于帕金森病(parkinsonps disease , PD) ,无论是发病机制还是诊断评估及治疗,都有了一些重要发现。以下就TMS 在PD 的诊断、评定和治疗方面的研究给予介绍。  

一、TMS 在PD 诊断和评定中的应用

(一) 单脉冲磁刺激(single pulse2TMS ,sTMS)

sTMS 是依据电磁感应原理直接激活皮层细胞的功能,可以引出运动诱发电位(motor evoked potential ,MEP) ,由于临床中PD 的诊断主要依据病史和特殊的临床表现, TMS 作为客观

检测指标有着重要的临床意义。其常用指标有阈值、皮层潜伏期、中枢传导时间、波幅、中枢静止期等。

1. 刺激阈值(threshold to stimulation) 的测定因为有易化现象,分为静息阈值( relaxedthreshold , RT) 和活动阈值(activethreshold , AT) ,分别用于评价PD 患者静息及活动时运动皮层的兴奋性。静息阈值反映了皮质脊髓束突触前总的兴奋性。Cantello 等[ 1 ]观察到背景肌电图在PD 患者尽量放松时可以变得相当平直,用这一间隔检测10 例有明显偏侧PD 症状的患者,结果发现有僵直表现的肢体,其静息阈值较对侧皮质和正常对照组明显降低,其机制在于基底节区运动皮层输入环路紊乱,导致皮质脊髓束以及α2前角细胞均受到过度兴奋,故有静息阈值的降低。活动阈值受皮层运动投射通路、α2前角细胞的兴奋性的影响,其机制更为复杂。Ellaway 等[ 2 ]报道了PD 患者的少动症状和活动阈值的升高呈正相关。这些结果提示PD 患者皮层兴奋性在静息和活动时均有异常,且不同变化会产生不同的症状。静息时其皮层兴奋性升高,故引起僵直等症状,而活动时其皮层兴奋性降低,则引起少动等症状。但有报道在PD 患者的开期和关期分别检测其TMS 阈值,结果未发现阈值有显著变化。同样在PD 患者服用左旋多巴、用rTMS 或深部脑刺激(deep brain stimulation , DBS) 治疗时,丘脑苍白球切断术出现临床疗效前、后所测TMS 阈值,差异无显著性意义[ 3 ] 。

2. 皮层潜伏期(cortical latency , CL) 和中枢运动传导时间(central motor conduction time , CMCT) 分别反映了磁刺激从运动皮层沿最快的皮质脊髓神经纤维传导至脊神经根和靶肌肉所需时间。Kandler 等[ 4 ]研究了56 例PD 患者,发现其CMCT 较正常对照组明显缩短。Dioszeghy 等[ 5 ] 发现18 例未服药的PD患者CL 和CMCT 缩短,而CL 在给予多巴胺治疗后恢复正常。CMCT 的缩短可能起源于PD 患者静止性震颤所造成的易化用。本文作者曾研究69 例PD 患者,结果亦表明PD 组CL 和CMCT 较正常组缩短,且与临床病情有一定的相关。Abbruzzese等[ 6 ]报道如果CMCT 延长,则原发性PD 的诊断应该怀疑,因为CMCT 延长多见于进行性肌萎缩侧索硬化(ALS) 等皮质脊髓束受损患者。

3. 波幅(amplitude) 反映PD 患者运动通路总体兴奋性。早先的研究报道了有偏侧症状的PD 患者,患侧肢体的波幅与正常侧相比增高。随后Vallsole 等[ 7 ]也发现PD 患者在静息时其MEP 波幅上升,同时还强调MEP 的波幅在活动时上升的幅度较正常对照组为低。加上PD 患者在阈值中类似的表现,提示PD 患者运动皮层兴奋性在静止时升高,而在自主运动时其兴奋性升高的潜力却低于正常。此外,皮层内抑制环路的异常,也可以影响MEP 持续时间和曲线下面积[ 7 ] 。如PD 患者在腕反射检测中,拮抗肌在主动肌收缩时没有相应的舒张,而表现为拮抗肌和主动肌同步收缩[ 8 ] 。Delwaide 等[ 9 ] 在TMS 前18～22 ms给予感觉刺激输入,正常人可出现对随后MEP 明显的抑制,而在PD 患者中,这种抑制作用减弱,甚至代之以轻度的兴奋。这些异常可能均源于PD 患者皮质4 区内抑制环路功能的降低,故在特定动作时,不能抑制其他皮质核群的异常兴奋,故肌电活动失去了协调性和连贯性。Vallsole 等[ 7 ] 认为对这些指标的分析可能在揭示PD 患者MEP 的变化时尤为有效。

4. 中枢静止期(central silent period , CSP) 源于α前角运动神经元缺乏肌电兴奋信号传入的一种静息现象,属运动皮质区的抑制作用。Cantello[ 10 ]发现在PD 患者僵直症状比较明显的一侧,其CSP 持续时间短于对侧,并有显著意义。CSP 的缩短在随后的许多研究中,包括以不同方法进行研究及主要症状不同的PD 患者中均得以证实。而且CSP 的缩短与PD 的临床表现有一定的联系,在震颤、僵直症状比较重的患者中,其CSP 的缩短更明显,而经过多巴胺、rTMS、DBS 以及内侧苍白球切断术等治疗后,CSP 也随临床症状的好转而有所延长。动物实验和一些临床研究均提示,CSP 变化与GABA 受体的调节有关,后者在脑内为主要的抑制性神经递质受体,其功能降低可导致皮层运动神经联系兴奋性异常,从而出现CSP 缩短等变化[ 11 ] 。在PD 研究中,CSP 的改变已为多数的试验所证实,是检测皮层内抑制环路活动稳定有效的指标,可用于各种治疗方法疗效的评定[ 12 ] 。

(二) 成对脉冲经颅磁刺激(paired2TMS ,p TMS)

p TMS 即以连续2 个有一定刺激间隔的磁刺激脉冲刺激运动皮层。通常第一个刺激为条件刺激(conditioning stimulation ,CS) ,第二个磁刺激为试验刺激(testing stimulation , TS) 。

p TMS用于研究皮质细胞之间的神经电生理联系,诸如同侧皮层内兴奋性,经胼胝体抑制,以及小脑调节环路等[ 13 ] ,因而能更有效地用于检测PD 神经电生理的变化,从而协助PD 的诊断。p TMS在PD 中研究最多的是同侧皮层内兴奋性。CS 对TS 的影响与刺激间隔时间有关:刺激间隔为1～6 ms 时,CS 对TS 表现为抑制作用,称为短间隔皮层内抑制;刺激间隔为8～16 ms时,CS 对TS 有易化作用,即皮层内易化;而在刺激间隔为100～250 ms 时,CS 对TS 又表现为长间隔皮层内抑制作用。神经电生理的研究揭示了两种相反的影响起源于皮层内不同的神经元核团,GABA 能神经元的调节在其中起着关键作用,最新的研究进展提示,短间隔皮层内抑制与GABAA 受体群相关,长间隔皮层内抑制作用与GABAB 受体群相关[ 12 ] 。Ridding 等[ 14 ]证实了PD 患者的短间隔皮层内抑制显著减弱,在关期尤为明显。Hanajima 等[ 13 ]还发现上述改变与基底节区血流的减少直接相关,并设想基底节区的生理功能可能在于使兴奋集中于适合目标动作的神经元,而抑制皮层4 区其它神经元兴奋。PD 患者基底节区的功能失常导致了同侧皮层内抑制环路的兴奋性减弱,从而使得目标神经元核团兴奋的特异性减弱,其他神经元也出现同步兴奋,在TMS 检测中表现为短间隔皮层内抑制减弱。同样,其他如神经元激活2失活过程延缓,静息时TMS 波幅升高,以及运动单位放电引起的僵直和少动等临床症状也可能与此相关。与短间隔皮层内抑制和CSP 缩短相反,长间隔皮层内抑制作用在PD 中有显著延长,提示不同的神经元亚群可能在TMS 不同的现象中起主导作用[ 12 ] 。PD 在短间隔皮层内抑制和长间隔皮层内抑制作用相反的表现,也使研究者们意识到皮层内抑制环路比先前的设想更为复杂,皮层内抑制和临床评分的确切关系亦有待更深入的探讨。事实上除了PD 患者,p TMS检测运动皮层内抑制的减弱也同样见于其它许多运动异常的疾病,以及一些影响运动皮层功能的其他疾病,如某些类型的ALS和癫痫综合征[ 15 ] 。

二、经颅磁刺激在PD 中治疗的作用

重复经颅磁刺激( repetitive2TMS , rTMS) 即连续一个序列的磁刺激,与单次、成对磁刺激比较, rTMS 可以对皮层兴奋性产生较为持久的影响,并随频率和强度的改变而起不同的作用,高频率rTMS( > 5 Hz , 有文献报道为> 1 Hz) 可以提高皮层的兴奋性, 而低频rTMS 则抑制皮层的兴奋性。Pascual2Leone等[ 16 ]早在1994 年报道,6 例PD 患者经TMS 检测以后,其动作反应时间以及钉板槽试验都有显著的改善。随后的研究中用不同频率、不同强度的rTMS 均取得了一定的临床疗效和PD 患者评分的改善。Mally 等[ 17 ] 用15 % ,25 % ,35 %最大磁刺激强度,以1 Hz 的频率,30 s 刺激为序列,每天2 次治疗PD ,总共1 周的实验中,除了低场强治疗组(15 %) ,其余各组PD 患者的临床症状均具有显著的改善, 其疗效持续了3 个月。分析rTMS 的治疗机制在于低频rTMS 抑制了PD 患者运动皮层过高的兴奋性。还有一些作者观察到rTMS 治疗后CSP 有短暂的延长。Siebner 等[ 18 ] 在12 名未服药的PD 患者中以5 Hz、90 %的静息阈值、每个序列30 s、总共15 个序列的磁刺激治疗PD ,与假刺激组相比较,治疗组的任务执行情况、临床症状和临床评分(UPDRS) 均有明显的改善。作者设想TMS 对PD 患者执行任务时过低的运动皮层兴奋性有易化作用, 也利于PD 患者所伴随的抑郁状态的改善。而Boylan 等[ 19 ]用10 Hz ,高强度磁刺激运动皮质辅助区,发现有PD 评分的下降。提示rTMS治疗PD 的疗效还与刺激的频率、强度和部位有一定的关系,一般而言治疗频率不宜过高。

综合当前的磁刺激治疗试验,rTMS 治疗PD 患者的疗效和机制可能与调节皮层的兴奋性有关,如改善丘脑2基底节区的血液循环,影响脑内儿茶酚胺的代谢,促进同侧内源性多巴胺释放,使同侧尾状核周围多巴胺增多,并可以抑制大脑内神经系统

多巴胺的分解,同时还可调节患侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性,改善运动障碍等临床症状。另有作者认为TMS 可以改善PD 患者的运动反应时间,抑制运动皮层区不自主的神经元异常放电引起的震颤[ 20 ] 。

三、磁刺激的应用前景

TMS的临床应用不仅有助于PD 的诊断、病理生理、疗效观察, 而且具有显著的治疗作用等。TMS 研究与fMRI ,SPECT 和PET 等功能影像技术相结合,更有利于阐明PD 的病理生理变化以及中枢神经系统复杂的功能[ 21 ] 。事实上,目前TMS 已用于记忆、运动、言语、视觉和注意功能的定位研究。可以预见,TMS 技术在活体脑功能研究中的应用前景是单纯的影像学所无法替代的,它与功能影像学的结合将在21 世纪神经精神领域的研究中广泛应用[ 22 ] 。